La segunda ciudad más importante de la nación, que se llama Santiago de Cuba y está ubicada en la porción sureste de la isla, fue fundada en 1515 por el conquistador Diego Velázquez de Cuéllar.
En el pasado, esta localidad de perfil exótico y una gran riqueza cultural fue capital de la antigua provincia de Oriente, mientras que, en la actualidad, es la capital de la provincia homónima.
Además de un entorno natural privilegiado (en el cual se destaca el extenso Parque Baconao que, en 1987, fue declarado por la UNESCO como Reserva Mundial de la Biosfera), Santiago de Cuba posee numerosos encantos en materia arquitectónica, arqueológica, histórica y cultural. En esta zona de relieve irregular y clima cálido reconocida como cuna del son, por ejemplo, se atesoran joyas como lo son la primera catedral y el primer museo del territorio cubano, se conservan algunas ruinas de las plantaciones de café y se protege al impresionante Castillo de San Pedro de la Roca, una antigua fortaleza militar de estilo renacentista que, hace algunos años, fue declarada por la UNESCO como Patrimonio de la Humanidad.